Основа колоректального рака была определена из клинических и доклинических исследований. Они показали, что никакая другая злокачественная опухоль не показывает такого обилия предопухолевых и/или предраковых поражений. Кроме того, эти повреждения в толстой кишке человека могут быть найдены и удалены довольно легко, и положение дел значительно отличается от большинства злокачественных новообразований, поражающих человека. Колоректальный рак, таким образом, можно предотвратить, вмешиваясь в процесс онкогенеза, который начинается с неконтролируемого роста инициированных клеток крипт, продолжается с образованием аденоматозного полипа или дисплазии и, в конечном счете, через много лет развивается в эпителиальную злокачественность. Даже в этой фазе онкогенеза есть время для вмешательства, потому что локализованные повреждения излечимы хирургическим путем в подавляющем большинстве случаев и/или предотвратимы химиопрофилактикой. К сожалению, многие люди по-прежнему умирают от колоректального рака, что может быть связано с отсутствием соответствующих симптомов и нежеланием людей проходить скрининг. Колоректальный рак может быть предотвращен и побежден, если население в целом осознает важность скрининга ранних поражений (аденоматозный полип и/или дисплазия), и их удаления.
Колоректальный рак естественно развивается от нормальных крипт через аденому (доброкачественное эпителиальное новообразование) к явной аденокарциноме (злокачественное эпителиальное новообразование) в среднем в течение 10-20 лет, тем самым обеспечивая окно возможностей для эффективного вмешательства и профилактики. Канцерогенез толстой кишки происходит посредством многостадийного процесса, характеризующегося молекулярными и клеточными изменениями. Некоторые из этих изменений включают изменения в онкогенах, потерю генов-супрессоров опухоли и аномалии в генах, участвующих в репарации ДНК; эти молекулярные изменения приводят к идентифицируемым предопухолевым поражениям, таким как ACF*, BCAC**, MDF*** и аденоматозный полипы.
*ACF (Aberrant crypt foci) очаги аберратных крипт – это ранние очаги поражения, распознаваемые на поверхности просвета толстой кишки у крыс, обработанных специфическими для толстой кишки канцерогенами. Эти очаги характеризуются криптами с (1) измененными просветами устьев, (2) утолщенным эпителием и (3) большими, чем нормальные соседние, криптами. Количество ACF увеличивается со временем после воздействия канцерогена, но есть только слабые доказательства корреляции развития опухоли с выраженностью ACF. Скорее, ACF может использоваться в качестве конечной точки в развитии колоректального рака, потому что аберрантные крипты постулируются как самые ранние идентифицируемые потенциальные предшественники колоректального рака у грызунов и людей. Анализ ACF может способствовать изучению ранних патологических и молекулярных изменений, предшествующих развитию аденомы до колоректального. Таким образом, ACF может в конечном итоге эволюционировать в полипы и позже в колоректальный рак в случае последовательности “аденома–карцинома”.
**BCAC (Beta-Catenin-AccumulatedCrypts) крипты, накапливающие бета-катенин. У крыс или мышей с предрасположенностью к развитию колоректального рака гистологические срезы (горизонтальные срезы) выявляют диспластические крипты с избыточным накоплением β-катенина, называемые BCAC. Эти процессы нарушают морфологию клетки и увеличиваются со временем после обработки карциногеном. BCAC не проявляются внешним видом, как ACF, и, как правило, не заметны на поверхности слизистой оболочки. BCAC имеют большую дисплазию, чем ACF, и связаны с клетками Панета, как и колоректальный рак, в противоположность нормальному эпителию толстой кишки. Однако неясно, представляет ли BCAC подгруппу ACF или может быть четко очерчена как отдельная сущность. Эти очаги рассеяны по нескольким криптам, возможно, из-за сегментирования крипты или миграцией клеток. Очевидно, что не все эти клетки являются злокачественными, так как количество колоректальных раков меньше, чем количество очагов BCAC.
*** MDF (Mucin Depleted Foci) фокусы, обедненные муцином. MDF может быть предраковым поражением, которое лучше предсказывает канцерогенез толстой кишки, чем ACF. Мутации присутствуют в MDF с частотой, аналогичной частоте опухолей, что усиливает доказательства того, что этот феномен является предраковым поражением.
Вполне вероятно, что MDF, BCAC и ACF являются тремя видами одной и той же группы поражений, не идентичными, но в значительной степени перекрывающими друг друга, потому что (1) недостаток/отсутствие продукции муцина MDF также обычно имеет место и при BCAC, и при ACF, (2) бета-катенин накапливается в клетках MDF, BCAC и ACF, и (3) диапазон мутаций также наблюдается во всем этих феноменах.
Takuji Tanaka. Colorectal carcinogenesis: Review of human and experimental animal studies. J Carcinog. 2009; 8: 5. doi: 10.4103/1477-3163.49014 PMCID: PMC2678864 PMID: 19332896
©
